利培酮口服溶液說明書

警示語

增加患有癡呆相關精神病的老年患者的死亡率與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。相關研究顯示，與非典型抗精神病藥物相似，采用典型抗精神病藥物治療可能增加死亡率。相關研究中死亡率的增加歸因于抗精神病藥物還是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。利培酮未被批準用于治療癡呆相關的精神病患者(參見【注意事項】)

【藥品名稱】
通用名稱:利培酮口服溶液
英文名稱:Risperidone Oral Solution
漢語拼音:Lipeitong Koufurongye
【成份】
化學名稱:3-[2-[4-(6-氣 -1,2-苯并異噁唑 -3-基)-1-哌啶基]乙基]-6.7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶幷[1,2-0]嘧啶-4-酮

分子式:C H FN.O
分子量:410.49
輔料:酒石酸、苯甲酸、氫氧化鈉和純化水。
【性狀】
本品為無色的澄明液體。
【適應癥】
成人及13~17歲青少年精神分裂癥，對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續發揮其臨床療效;
成人及10~17歲兒童和青少年雙相情感障礙的躁狂發作，單藥治療，也可與鋰鹽或丙戊酸鹽聯合治療;5~17歲兒童和青少年孤獨癥相關的易激惹;
5~17歲兒童和青少年智力低下或精神發育遲滯及品行障礙相關的持續攻擊或其他破壞性行為。
【規格】
0.1%(30ml:30mg)
【用法用量】
成人及13~17歲青少年精神分裂癥
成人:
每日1次或每日2次。
推薦起始劑量為每日2次，每次1mg，第二天增加到每日2次，每次2mg;如能耐受，第三天可增加至每日2次，每次3mg，此后，可維持此劑量不變或根據患者情況進一步調整。
利培酮的推薦劑量范國為每日4~8m9。利培酮的有效劑量范圍為每日4~16mg，但需要注意的是，劑量超過每日6mg(按照一日2次服藥方案)可能并不能獲得比較低劑量更好的療效，而且可能出現更多的錐體外系癥狀或其他不良反應，因此，應根據患者反應合理選擇劑量，如沒有確定的必要性，一般不推薦使用超過每日6mg的劑量。劑量超過每日16mg的安全性尚未評價，因此，利培酮每日劑量不應超過16mg。
臨床試驗結果顯示利培酮延緩精神分裂癥復發的有效劑量為每日2~8mg，以及采用每日1次給藥方式的安全有效性。試驗中，起始劑量為第一天1mg，第二天增加至每日2mg，第三天增加至每日4mg，此后，可維持此劑量不變或根據患者反應進一步調整。
通常，利培酮的劑量調整應緩慢。劑量調整的間隔時間一般至少一周。調整時，推薦的單次劑量調整幅度為1~2mg。
在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估。由其它抗精神病藥改用本品時，應漸停原先使用的抗精神病藥。對于已用的抗帕金森癥藥品是否需要繼續使用，應定期進行重新評估。
青少年（13~17歲）:

推薦起始劑量為每日0.5mg，在早晨或晚上單次給藥。如能耐受，在間隔24小時或更長時間后，可按照每日增加0,5mg或1mg的方式遞增劑量。推薦的治療劑量為每日3mg，雖然已在青少年精分裂癥患者的研究中證明了每日1~6mg劑量的療效，但在每日3mg以上的劑量下未見額外獲益，且更高劑量與更多的不良事件相關。尚未對高于每日6mg的劑量進行過研究，在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估。
成人及10~17歲兒童和青少年雙相情感障礙的狂發作
成人:每日1次。推薦起始劑量為每日1次，每次1~2mg，多數患者的理想治療劑量為每日2~6mg，可根據患者需要進行劑量調整。劑量調整的幅度為每日1mg，劑量調整至少間隔24小時或更長時間。
在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估。
兒童和青少年(10~17歲):
推薦起始劑量為每日0.5mg，在早晨或晚上單次給藥。如能耐受，在間隔24小時或更長時間后，可按照每日增加0.5mg或lmg的方式遞增劑量，推薦的治療劑量為每日1~2.5mg，雖然已在雙相情感障礙的踝狂發作兒科患者研究中證明了每日0.5~6mg劑量的療效，但在每日2.5mg以上的劑量下未見額外獲益，且更高劑量與更多的不良事件相關。尚未對高于每日6mg的劑量進行過研究。
在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估。
5~17歲兒童和青少年孤獨癥相關的易激惹
每日1次或每日2次。
對于體重小于20kg(大于15kg)的患者，推薦起始劑量為每日0.25mg，至少間隔4天后，可增加至推薦劑量每日0.5mg，至少維持以上推薦劑量14天后，若患者沒有獲得滿意的臨床療效，在間隔至少兩周或更長時間后，可按照每日增加0.25mg的方式遞增劑量，最高可達每日0.75mg，對于體重大于或等于20kg的患者，推薦起始劑量為每日0.5mg。至少間隔4天后，可增加至推薦劑量每日1mg。至少維持以上推薦劑量14天后，若患者沒有獲得滿意的臨床療效，在間隔至少兩周或更長時間后，可按照每日增加0.5mg的方式遞增劑量，最高可達每日1.5mg。有效劑量范圍為0.5mg~3mg/日。
尚無關于體重小于15kg患者給藥劑量的研究數據。
在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估，在達到推薦劑量并可維持臨床療效時，可考慮逐步減少劑量，以獲得有效性和安全性的最佳平衡。醫師應定期評估患者服藥的長期風險和獲益。
出現持續嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮，每日1次，或將日劑量分成2次給藥，或酌情減少劑量。

5~17歲兒童和青少年智力低下或精神發育遲滯及品行障礙相關的持續攻擊或其他破壞性行為
適用于具有持續攻擊性的、根據DSM標準診斷為智力低于平均水平或智力遲鈍的5歲以上兒童和青少年的短期治療(最多6周)，這些患者的攻擊性或其他擾亂性行為的嚴重程度應達到需要藥物治療的程度。藥物治療應作為更全面的治療項目(包括社會心理和教育干預)的一個組成部分。建議由兒童和青少年神經內科或精神科醫師或熟悉兒童和青少年行為障礙治療的醫師開具利培酮。對于體重小于50kg的患者，推薦起始劑量為每日0.25mg。如果需要，可以按照每日增加0.25mg的方式遞增劑量，治療劑量范圍為每日0.25mg~0.75mg.
對于體重大于或等于50kg的患者，推薦起始劑量為每日0.5mg。如果需要，可以按照每日增加0.5mg的方式遞增劑量。治療劑量范圍為每日0.5mg~1.5mg，對于多數患者，最佳治療劑量為每日1mg。
在治療期間，應定期對繼續使用本品的必要性及合適劑量進行評估。
腎病和肝病患者用藥
腎病患者清除抗精神病藥物有效成分的能力低于正常成人，而肝病患者血漿內利培酮未結合部分的濃度較正常人高。
腎病及肝病患者起始劑量及維持劑量均應減半，劑量調整幅度及速度應降低，建議起始劑量為每日2次，每次0.5mg，根據患者需要，劑量可逐漸增加至每日2次，每次1~2mg。劑量調整間隔應至少一周。劑量增減的幅度為每日2次，每次0.5mg。腎病及肝病患者的臨床應用經驗有限，用藥應慎重。
【不良反應】
1、與服用本品有關的常見不良反應是:失眠、焦慮、激越,
頭痛、口干，2、較少見的不良反應是:嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他過敏反應。3、可能引起錐體外系癥狀，如:肌緊張、震顏、僵直、流滋、運動遲緩、靜坐不能和急性張力障礙，通過降低劑量或給予抗帕金森氏綜合征的藥物可消除。

4、偶爾會出現(體位性)低血壓、(反射性)心動過速或高血壓的癥狀。
會出現體重增加、水腫和肝酶水平升高的現象。5、
6、在國外臨床研究中，報道了利培酮片治療具有癡呆相關精神癥狀的老年患者(平均年齡85歲)的腦血管不良事件，如中風、短暫性腦缺血的發作，包括死亡事件的發生率顯著高于安慰劑。
7、具有癡呆相關精神癥狀的老年患者在使用本品時可能出現腦血管不良事件發生的風險增大，需注意。
8、偶爾會由于病人煩渴或抗利尿激素分泌失調(SIADH)引發水中毒。
9、會引起血漿中催乳素濃度的增加，其相關癥狀為:溢乳男子女性型乳房、月經失調、閉經。
10、偶見遲發性運動障礙、惡性綜合征、體溫失調以及癲癇發
作。
11、有輕度中性粒細胞和/或血小板計數下降的個例報道。
【禁忌】
已知對利培酮、帕利哌酮或本品中輔料過敏的患者禁用

【注意事項】
1、老年癡呆患者
1.1總死亡率
對包括本品在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示，非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中，本品組和安感劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡惠者的平均年齡為86歲(范圍在67~100歲之間)。
1.2與呋塞米合用
在對老年癡呆患者用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋寒米的患者，分別為7.3%(平均年齡89歲，范圍75~97歲)、3.1%(平均年齡84歲，范圍70~96歲)和4.1%(平均年齡80歲，范圍67~90歲)。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用塞米和本品的患者死亡率增加的現象。
盡管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，并且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合并給予利培酮和塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現以上死亡率增加的現象。由于脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應盡量避免脫水的發生。
2、腦血管意外(CAE)
在對老年癡果患者(平均年齡85歲，范圍73~97歲)進行的安慰劑對照研究中，觀察到利培酮組包括死亡在內的腦血管不良事件(腦血管意外和短暫性腦缺血發作)的發生率較安慰劑組高。

3、直立性低血壓
由于本品具有對嘔受體的阻斷作用，可能會發生直立性低血壓，尤其是在治療初期的劑量調整階段。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。對于已知患有心血管疾病的患者(如心力衰竭、心肌梗塞、傳導異常、脫水、低血容積或腦血管疾病)應慎用本品，劑量應按推薦劑量逐漸增加(參見【用法用量】)，如發生血壓過低現象，應考慮減少劑量。
4、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥以及粒細胞缺乏癥曾報告過抗精神病藥物(包括利培酮)出現白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥事件。在上市后監督期間，粒細胞
缺乏癥的報告非常罕見(<1/10,000例患者)。在開始治療的幾個月，應對具有白細胞顯著降低或藥物誘導的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者進行監測，在沒有其他誘發因素的情況下，一旦發現白細胞有顯著降低，則應考慮停用本品。
對于臨床上顯著的中性粒細胞減少癥的患者，應仔細監測是否有發熱或其他感染的癥狀或體征，如果出現這些癥狀或體征，應立即進行治療。對于重度中性粒細胞減少癥(嗜中性細胞絕對計數<1x109/L)的患者，應停止使用本品，并隨訪監測白細胞計數，直至恢復正常。
5、靜脈血栓栓塞(VTE)
使用抗精神病藥物曾報告靜脈血栓栓塞的病例。由于股用抗精神病藥治療的患者常會出現惠VTE的風險因素，因此在本品治療前和治療期間應判斷VTE所有可能的風險因素，并采取預防措施。
6、遲發性運動障礙/錐體外系癥狀(TD/EPS)
同其它所有具有多巴胺受體拮抗劑性質的藥物相似，本品也可能引起遲發性運動障礙，其特征為有節律的非自主運動，主要見于舌及面部。有報告表明，錐體外系癥狀的發生是遲發性運動障礙發展的風險因素，而與其它傳統抗精神病藥物相比，本品較少引起錐體外系癥狀，因此與傳統抗精神病藥物相比，本品引發遲發性運動障礙的風險較低。如果出現遲發性運動障礙的癥狀，應考慮停用所有的抗精神病藥。
錐體外系癥狀和精神興奮劑--接受精神興奮劑(例如哌甲酯)和利培酮合并用藥的患者需謹慎，因為在調整一種或兩種藥物時可能出現錐體外系癥狀。應考慮逐漸停用一種或兩種治療藥物(參見【藥物相互作用】)。

7、神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)
已有報告指出，服用傳統的抗精神病藥可能會出現神經阻滯劑惡性綜合征，其特征為高熱、肌肉強直、自主神經不穩定、意識改變和血清肌酸磷酸激酶水平升高，還可能出現肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎臟衰竭。此時應停用包括本品在內的所有抗精神病藥物。
8、帕金森病或路易體癡果
對于路易體癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥(包括本品)時，應權衡利弊，這類藥物可能增加神經阻滯劑惡性綜合征的風險。同時以上人群對抗精神病藥物的敏感度增加，除出現錐體外系癥狀外還會出現意識模糊、遲鈍、體位不穩伴經常跌倒。
9、高血糖和糖尿病
在使用本品期間，已有高血糖、糖尿病及原有糖尿病加重的報告。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物的使用與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜?；谶@些復雜因素，無法充分了解非典型抗精神病藥物的使用與高血糖相關不良事件之間的關系，應對接受非典型抗精神病藥物(包括本品)治療的患者的高血糖和糖尿病癥狀進行監測(參見【不良反應】)。
10、血脂異常
在接受非典型抗精神病藥治療的患者中，現察到了血脂異常變
化
11、體重增加已有顯著的體重增加的報告。使用本品時，應進行體重監測，12、高催乳素血癥
與拮抗多巴胺D2受體的其他藥物一樣，使用本品時可使催乳素水平升高，并且可在長期給藥期間持續存在。與其他抗精神病藥物相比，本品催乳素水平升高的程度更大。
13、跌倒
在使用抗精神病藥時(包括本品)，已有關于睡、直立性低血壓、運動和感覺不穩定的報告，可導致跌倒，并因此發生骨折或與跌倒有關的其他損傷，對于存在可能加劇此類影響的疾病、狀況或藥物的患者(特別是老年人)，應在開始接受抗精神病治療時評估跌倒的風險，并對長期接受抗精神病治療的患者反復進行評估。14、潛在的認知和運動障礙
嗜睡是與本品治療相關的常見不良反應，特別是直接詢問患者確定時。這一不良反應存在劑量相關性，在利用檢查表檢測不良事件的研究中，高劑量組(本品16mg/天)有41%的患者報告了睡，而安慰劑組有16%的患者報告。檢測不良事件時，直接詢問比自發報告更靈敏，其中本品16mq/天劑量組有8%的惠者報告了不良反應嗜睡，而安慰劑組有1%的患者報告。由于本品可能會影響判斷、思考或運動技能，在合理確定本品治療不會造成不利影響之前，患者不得操作危險機械(包括駕駛汽車)。

14、潛在的認知和運動障礙
嗜睡是與本品治療相關的常見不良反應，特別是直接詢問患者確定時。這一不良反應存在劑量相關性，在利用檢查表檢測不良事件的研究中，高劑量組(本品16mg/天)有41%的患者報告了嗜睡，而安感劑組有16%的患者報告。檢測不良事件時，直接詢問比自發報告更靈敏，其中本品16mg/天劑量組有8%的患者報告了不良反應嗜睡，而安慰劑組有1%的患者報告。由于本品可能會影響判斷、思考或運動技能，在合理確定本品治療不會造成不利影響之前，愚者不得操作危險機械(包括駕駛汽車)。
15、吞咽困難
已知食管動力障礙和誤吸與抗精神病藥物的使用相關聯，在晚期阿爾茨海默型癡呆惠者中，吸入性肺炎是發病率和死亡率的常見原因。有吸入性肺炎風險的患者應慎用本品和其他抗精神病藥物。
16、術中虹膜松弛綜合征(IFIS)
使用具有a1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物(包括本品)的想者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術中和術后發生眼并發癥的風險，患者應在手術前告知眼科醫師當前或曾經使用具有q1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在自內障手術前停止g1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。
17、QT間期
與其它抗精神病藥物一樣，對有心勝心律不齊病史、先天性長QT綜合癥的患者給予本品，及與已知會延長QT間期的藥物合用時，應謹慎，
18、陰莖異常勃起具有-腎上腺素能阻斷效應的藥物曾有報告導致陰莖異常勃起。在上市后監督期間，本品曾有陰莖異常勁起的報告(參見【不良反應】)。
19、體溫調節
使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當患者處于可能會升高深部體溫的條件(如劇烈運動、處于高溫環境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水)下，建議對使用本品的趣者進行適當的護理，
20、止吐作用
在利培酮的臨床前研究中觀察到了止吐作用。這種作用如果發生在人類身上，則可能會掩蓋某些藥物過量或疾病(如腸阻塞、雷亥綜合征和腦腫瘤)的體征和癥狀。
21、驚厥發作
與其他抗精神病藥一樣，有驚厥發作或其他會潛在降低驚厥發作閾值病史的患者使用本品時應謹慎。
22、其它
對于老年患者、肝功能損害患者、腎功能損害患者或老年癡呆患者推薦的特殊劑量，參見【老年用藥】和【用法用量】部分。
本品對需要警覺性的活動有所影響。因此，在了解到患者對本品的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或作機器。
請置于兒童不易拿到處，
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。
一項基于美國Claims數據庫的回顧性觀察隊列研究，對在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產嬰兒的先天性崎形風險進行了比較。對數據庫中現有的混雜變量進行調整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風險升高(相對風險=1.26，95%C1:1.02~1.56)。尚未發現可以解釋此發現的生物學機制，也未在非臨床研究中觀察到致畸作用，基于此項觀察研究的結果，尚無法確立子宮內暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關系。
動物試驗表明，利培酮對生殖無直接的毒性，只觀察到一些間接的催乳素及中樞神經系統介導的效應，
在妊娠晚期暴露于抗精神病藥物(包括利培酮)的胎兒，在出生后有出現錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風險，嚴重程度可能不同。這些癥狀包括激越、肌張力亢進、張力減低、震顫、嗜睡、呼吸迫和喂養障礙。
只有獲益超過風險的情況下才能在妊娠期使用本品，
哺乳期:動物試驗表明，利培酮和9-羥基-利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明本品會經母乳排出，因此，服用本品的婦女不應哺乳。
【兒童用藥】
參見【適應癥】和【用法用量】等。
【老年用藥】
建議起始劑量為每次0.5mg，每日2次，劑量可根據個體需要進行調整。劑量增加的幅度可為每次0.5mg，每日2次，直至一次1~2mg，每日2次。
【藥物相互作用】藥效學相互作用
作用于中樞神經系統的藥物和酒精鑒于本品對CNS的主要影響，與其它中樞神經系統藥物或酒精合用時應謹慎。
左旋多巴和多巴胺激動劑
本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激動劑的作用，
引起低血壓的藥物
上市后合并使用利培酮和降壓藥時，觀察到有臨床意義的低血
壓
延長QT間期的藥物
同時開具本品和延長QT間期的藥物時應謹慎,

藥代動力學相關性相互作用
食物不影響本品的吸收。
利培酮主要經CYP2D6代謝，少部分經CYP3A4代謝，利培酮及其活性代謝物9-羥基-利培酮都是P-糖蛋白(P-gp)的底物。改變CYP2D6活性的底物或強烈抑制/誘導CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影響利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學。
強效CYP2D6抑制劑
本品與強效CYP2D6抑制劑合并用藥可能升高利培酮單品的血漿濃度，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度，更高劑量的強效CYP2D6抑制劑可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度(如，帕羅西汀，下同)。當開始或中止合并使用帕羅西汀或其它強效CYP2D6抑制劑，尤其是劑量較高時，醫師應重新評估本品劑量。
CYP3A4和/或P-gp抑制劑
本品與強效CYP3A4和/或P-gp抑制劑合并用藥可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度，當開始或中止合并使用伊曲康唑或其它強效CYP3A4和/或P-gp抑制劑時，醫師應重新評估本品的劑量。
CYP3A4和/或P-gp誘導劑本品與強效CYP3A4和/或P-gp誘導劑合并用藥可降低利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。當開始或中止合并使用卡馬西平或其它強效CYP3A4和/或P-gp誘導劑時，醫師應重新評估本品的劑。
與蛋白高度結合的藥物
當本品與蛋白結合度高的藥物合并用藥時，二者均未發生臨床相關性血漿蛋白置換。
當使用合并藥物時，應閱讀相應說明書，以獲取代謝途徑和可能需要調整劑量的信息。
兒科人群
相互作用研究僅在成人中進行。尚不清楚相關研究結果與兒科患者的相關性，
實例
可能引起潛在相互作用或與利培酮沒有相互作用的藥物列舉如下:
抗菌藥:
。紅霉素，一種中度CYP3A4抑制劑，利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學未發生改變，
。利福平，一種強效CYP3A4誘導劑和P-gP誘導劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
抗膽堿酷葡藥:
·多親哌齊和加蘭他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，對利培酮單品和利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學無臨床相關影響。
抗癲癇藥:
?？R西平，一種強效CYP3A4誘導劑和P-gp誘導劑，降低了利培酮抗精神病活性成份的血漿水平，
·托吡酯輕微降低了利培酮單品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用座。因此，該相互作用不太可能具有臨床意義。
·利培酮對丙戊酸或托吡酯的藥代動力學無臨床相關影響，
抗真菌藥:
·伊曲康唑，一種強效CYP3A4和P-gp抑制劑，當利培酮劑量為2~8mg/日時，200mg/日劑量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度升高了約70%。
。酮康唑，一種強效CYP3A4和P-gp抑制劑，200mg/日劑量的酮康唑升高了利培酮單品的血漿濃度并降低了9-羥基-利培酮的血漿濃鷹。
抗精神病藥:
·吩噻嗪類，可能升高利培陰單品的血漿濃度，但不會升高利
音酮抗精神病活性成份的血漿濃度。。阿立哌唑，一種CYP2D6和CYP3A4底物:利培酮片劑或注射劑不影響阿立哌唑及其活性代謝物去氫阿立哌唑的總體藥代動力學。
·氟氮平:利培酮與氧氮平長期合用可降低利培酮的清除率
抗病毒藥:·蛋白酶抑制劑:沒有正式的研究數據;然而，因為利托那韋是強效CYP3A4抑制劑和弱效CYP2D6抑制劑，利托那韋和利托那韋增效性蛋白酶抑制劑可能使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。
B-阻滯劑:
·一些B-阻滯劑可能升高利培酮單品血親濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血漿濃度。
鈣通道阻滯劑:
●維拉帕米。一種中度CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑，升高了利培酮單品及利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
洋地黃糖苷類:
·利培酮對地高辛的藥代動力學無臨床相關影響，
利尿劑:
·峽塞米:關于合并使用呋塞米的老年癡呆患者死亡率升高(參見【注意事項】)。
胃腸藥物:
·H2-受體拮抗劑:西咪替丁和雷尼替了，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制劑，增加了利培酮單品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度僅輕微增加。

鋰:
●利培酮對鋰的藥代動力學無臨床相關影響。
SSRI和三環抗抑郁藥:
·氟西汀，一種強效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。
●帕羅西汀，一種強效CYP2D6抑制劑，升高了利培酮單品的血漿濃度，然而當劑量高達20mg/日時，較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。但是，更高劑量的帕羅西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的濃度。
·三環抗抑郁藥可能升高利培酮單品的血漿濃度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。阿米替林不影響利培酮或抗精神病活性成份的藥代動力學。
·舍曲林(一種弱效CYP2D6抑制劑)和氟伏沙明(一種弱效CYP3A4抑制劑)劑量高達100mg/日時，未導致利培酮抗精神病活性成份的濃度發生有臨床意義的變化。但是，當舍曲林或氟伏沙明劑量高于100mg/日時，可使利培酮抗精神病活性成份的濃度升高。
【藥物過量】
體征和癥狀
出現急性過量癥狀時，應考慮是否有其它藥物合用引起的因素。
一般來說，所報道的過量時的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系癥狀。藥物過量時，曾有QT間期延長和驚厥的報告。過量的本品合用帕羅西汀時，曾有尖端扭轉型室速的報告。
處理

過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，且應考慮給予活性炭和輕瀉劑，并應立即進行心血管監測，其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。本品無特定的解教藥，因此，應采用適當的支持療法。對低血壓及循環性虛脫可采用靜脈輸液，或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。旦出現嚴量的錐體外系癥狀時，則應給予抗膽堿藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。
濫用
尚未在動物或人類中系統研究利培酮的潛在濫用情況。雖然臨床試驗未見覓藥行為傾向，但此類觀察結果不是系統的，并且無法基于這一有限經驗來預測中樞神經系統活性藥物在上市后的誤用、分流和/或濫用情況。因此，應對有藥物濫用史的患者進行謹慎評價，并對此類患者的利培酮誤用或濫用跡象進行密切觀察(例如:出現耐受性、劑量增加、見藥行為)。依賴性
尚未在動物或人類中系統研究利培酮的潛在耐藥性或軀體性儂
把
【臨床試驗】
1、 精神分裂癥
感人
短期療效
在對符合DSM-1I1-R精神分裂癥標準的精神病住院患者進行的4項短期(4至8周)對照試驗中，證明了利培酮治療精神分裂癥的療效
在這些研究中，使用了幾個量表工具來評估精神病體征和癥狀，其中的簡明精神病評定量表(BPRS)是傳統上用于評價精神分裂癥藥物治療效果的通用精神病理學多條目量表。BPRS精神病集群(概念混亂、幻覺行為、多疑和異常思維)是用于評估活躍性精神分裂癥患者的特別有用的子集，第二項傳統評估是臨床總體印象(CG1)，可以反映出熟練的觀察員(熟知精神分裂癥的表現)對患者總體臨床狀態的印象。此外，還使用了陽性和陰性癥狀量表(PANSS)以及陰性癥狀評定量表(SANS)。
試驗結果如下:(1)在一項6周安慰劑對照試驗中(n=160)，將利培酮劑量滴定至高達10mg/天(每日2次)，利培酮在BPRS總分以及BPRS精神病群集方面普遍優于安慰劑，并在SANS方面略優于安影劑。
(2)在一項8周安感劑對照試驗中(n=513)，使用了4種固定劑量的利培酮(2mg/天，6mg/天，10mg/天和16mg/天，每日2次)，在BPRS總分、BPRS精神病集群和CGI嚴重程度評分等方面，所有4個利培酮組均優于安慰劑:3個最高劑量利培麗組在PANSS陰性分量表方面優效于安慰劑組。最一致的所有指標方面的陽性反應見于6mg劑量姐，并且未見更高劑量下獲益增加的情況，
(3)在一項8周劑量比較試驗中(n=1356)，使用了5種圓定劑量的利培酮(1mgv天、4mg/天、8mg/天、12mg/天和16mg/天，每日2次)，在BPRS總分、BPRS精神病集群和CGI嚴重程度評分等方面，4個較高劑量利培酮組優于1mg利培酮劑量組。在PANSS明性分量表方面，沒有劑量組優于1mg組，在4mg劑量組觀察到最一致的陽性反應。
(4)在一項4周安慰劑對照劑量比較試驗中(n=246)，使用了2種固定劑量的利培酮(4和8mg/天，每日1次)，在療效指標(PANSS總分降低>20%)、PANSS總分、BPRS精神病集群(源自PANSS)等幾項PANSS指標方面，2個利培陰組均優于安慰劑組。8mg劑量組的結果普遍優于4mg劑量組。

長期療效
在一項長期試驗中，將符合DSM-IV精神分裂癥標準并且抗精神病藥物治療達到臨床穩定至少4周的365例成人門診惠者隨機分配至利培酮(2~8mg/天)治療組或活性對照藥組，觀察1至2年內的復發情況。在此期間，與接受活性對照藥的者相比，接受利培酮治療的患者的至復發時間顯著較長。
兒科
在2項短期(6周和8周)雙盲對照試驗中證明了利培酮用于治療13~17歲青少年精神分裂癥的療效。所有患者均符合DSM-IV精神分裂癥診斷標準，入組時有急性發作。在第1項試驗中(研究#1)，將患者隨機分配到3個治療組之一:利培酮1~3mg/天劑量組(n=55，平均模態劑量=2.6mg);利培酮4~6mg/天劑量組(n=51。平均模態劑量=5.3mmg)或安慰劑組(n=54)。在第2項試驗中(研究#2)，將患者隨機分配到利培酮0.15~0.6mg/天劑量組(n=132，平均模態劑量=0.5mg)或利培酮1.5-6mg/天劑量組(n=125，平均模態劑量=4mg)。在所有病例中，研究藥物的起始劑量為0.5mg/天(但研究#2的0.15~0.6mg/天劑量組除外，起始劑量為0.05mg/天)，并在大約第7天滴定至目標劑量范圍。隨后，到第14天時，將劑量增加至目標劑量范圍內的最大耐受劑量。所有研究中的主要療效變量均是PANSS總分相對基線的變化。
研究結果證明了利培酮所有劑量組(1-6mg/天)與安慰劑相比的療效--通過PANSS總分顯善降低衡量療效。1~3mg/天劑量組的主要參數的療效與研究#1中的4~6mg/天劑量組相似，并且類似于研究#2中的1.5~6mg/天劑量組證實的療效。在研究#2中，1.5~6mg/天劑量組的療效統計學顯著大于0,15~0.6mg/天劑量組的療效。在高于3mg/天的劑量下，未見任何療效增加趨勢。
2、雙相踝狂--單藥治療
成人
在對符合I型雙相障礙急性躁狂或混合性發作DSM-IV標準的成人患者進行的2項短期(3周)安感劑對照試驗中，證明了利培酮治療急性躁狂或混合性發作的療效，這些試驗包括有或沒有精神病特征的患者。
這些試驗中用于評估狂躁癥狀的主要量表是楊氏狂躁量表(YMRS)，其是一項包含11個條目的臨床評定量表，傳統上用于評估狂躁癥狀程度(易激惹、破壞/攻擊行為、睡眠、情緒高漲、語言、活動增加、性興趣、語言/思維障礙、思想內容、表象和自知力)，評分范圍為0(無狂躁特征)至60(最高分)。這些試驗的主要結局是YMRS總分相對基線的變化，試驗結果如下:
(1)在一項僅限躁狂發作惠者的3周安慰劑對照試驗中(n=246)，涉及的利培酮劑量范圍為1~6mg/天，每日1次，起始劑量為3mg/天(平均模態劑量為4.1mg/天)，在降低YMRS總分方面，利培酮優效于安慰劑。
(2)在另一項3周安慰劑對照試驗中(n=286)，涉及的劑量范圍為1~6mg/天，每日1次，起始劑量為3mg/天(平均模態劑量為5.6mg/天)，在降低YMRS總分方面，利培酮優效于安慰劑。
兒科
在一項3周、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗中，證實了利培酮治療I型雙相障礙兒童或青少年躁狂的療效，試驗中包括年齡為10至17歲的I型雙相障礙急性躁狂或混合性發作患者。將惠者隨機分配到3個治療組之一:利培酮0.5~2.5mg/天劑量組(n=50，平均模態劑量=1.9mg);利培酮3~6mg/天劑量組(n=61，平均模態劑量=4.7mg)或安慰劑組(n=58)。在所有病例中，研究藥物的起始劑量為0.5mg/天，并在大約第7天滴定至目標劑量范圍，在第10天進一步將劑量增加至目標劑量范圍內的最大耐受劑量。在此項研究中，用于評估療效的主要評分工具是YMRS總分相對基線的變化。
此項研究的結果證明了利培酮兩個劑量組與安慰劑相比的療效--通過YMRS總分顯著降低衡量療效。3~6mg/天劑量組的主要參數的療效與0.5~2.5mg/天劑量組相似。在高于2.5mg/天的劑量下，未見任何療效增加趨勢。
3、雙相躁狂--作為輔助療法與理鹽或丙戊酸鹽聯合用藥在對符合I型雙相障礙DSM-IV標準的成人患者進行的1項對照試驗中，證明了利培酮與鋰鹽或丙戊酸鹽聯合用藥治療急性躁狂或混合性發作的療效。此項試驗中包括了有或沒有精神病特征以及有或沒有快速循環病程的患者。
(1)在此項3周、安慰劑對照、聯合用藥試驗中，對鋰鹽或丙戊酸鹽治療無法充分控制躁狂或混合性發作癥狀的148例住院或門診患者進行了隨機分配，接受利培酮、安慰劑或活性對照藥(聯合各自原有治療)。在降低YMRS總分方面，利培酮(劑量范圍為1~6mg/天。每日1次，起始劑量為2mg/天，平均模態劑量為3.8mg/天)聯合鋰鹽或丙成酸鹽(治療劑量范圍分別為0.6mEq/L至1,4mEq/L;或者50mcg/mL至120mcg/mL)的療效優于鋰鹽或丙戊酸鹽單藥治療。

(2)在第二項3周、安慰劑對照、聯合用藥試驗中，對鋰鹽或丙戊酸鹽治療無法充分控制躁狂或混合性發作癥狀的142例住院或門診患者進行了隨機分配，接受利培酮或安慰劑(聯合各自原有治療)。在降低YMRS總分方面，利培酮(劑量范國為1~6mg/天每日1次，起始劑量為2mg/天，平均模態劑量為3.7mg/天)聯合鋰鹽、丙戊酸鹽或卡馬西平(治療劑量范圍分別為鋰鹽0.6mEq/L至1.4mEq/L;丙戊酸鹽50mcg/mL至125mcg/mL;卡馬西平4~12mcg/mL)的療效不優于鋰鹽、丙戊酸鹽或卡馬西平單藥治療。此項試驗失敗的可能原因是卡馬西平誘導的利培酮和9-羥基-利培酮清除，導致利培酮和9-羥基-利培酮低于治療水平。
4、孤獨癥相關的易激惹
短期療效
在對符合DSM-IV孤獨癥標準的兒童和青少年(5至16歲)患者進行的2項8周安慰劑對照試驗中，證明了利培酮治療孤獨癥相關的易激惹的療效。其中90%以上的受試者為12歲以下，大部分體重
超過20kg(16~104.3kg)。使用2個評估量表評價了療效:異常行為檢查表(ABC)和臨床整體印象-改變(CGI-C)量表。兩項試驗中的主要結局指標是ABC易激惹子量表(ABC-I)的基線至終點的變化。ABC-I子量表衡量了孤獨癥的情緒和行為癥狀，包括攻擊他人、故意自我傷害、脾氣暴躁和情緒快速變化等癥狀。在其中一項研究中，終點時的CGIC評分是復合主要結局指標。
這些試驗的結果如下:
(1)在一項8周安慰劑對照試驗中，年齡為5至16歲的孤獨癥兒童和青少年(n=101)接受每日2次給藥:安慰劑或利培酮0.5~3.5mg/天(校正體重)。利培酮的起始劑量為0.25mg/天或0.5mg/天，取決于基線體重(<20kg和220kg)，并滴定至有臨床療效的劑量(平均模態劑量為1.9mg/天，相當于0.06mg/kg天);與安慰劑相比，顯著改善了ABC-1子量表和CGI-C量表評發。
(2)在另一項8周安慰劑對照試驗中，年齡為5至12歲的孤獨癥兒童(n=55)接受了利培酮0.02至0.06mg/kg/天，每日1次或2次，起始劑量為0.01mg/kg/天，并且滴定至有臨床療效的劑量(平均模態劑量為0.05mg/kg/天，相當于1,4mg/天);與安感劑相比，顯著改善了ABC-1子量表評分。
第3項試驗是一項6周、多中心、隨機、雙言、安慰劑對照，固定劑量研究，在患有孤獨癥(按DSM-IV標準定義)并伴有易激惹和相關行為癥狀的5至17歲受試者中(N=96)，評價了低于推薦劑量的利培酮的療效和安全性。約77%的患者年齡小于12歲(平均年齡=9歲)，88%是男性。大多數患者(73%)的體重小于45kg(平均體重=40kg)。約90%的患者在進入研究之前未使用過抗精神病藥物，
對于利培酮，有2個基于體重的固定劑量(高劑量和低劑量)。對于體重為20至<45kg的患者，高劑量為每日1.25mg;對于體重245kg的患者，高劑量為每日1.75mg，對于體重為20至<45kg的患者，低劑量為每日0.125mg;對于體重245kg的患者，低劑量為每日0.175mg。在早上進行每日一次給藥，如果發生鎮靜，則在晚上給藥。
主要療效終點是基線至第6周結束的異常行為檢查表-刺激性子量表(ABC-I)評分的平均變化。研究證明了高劑量利培的療效--通過ABC-I評分的平均變化衡量療效。沒有證明低劑量利培酮的療效。安慰劑組(n-35)的平均基線ABC-I評分為29:利培酮低劑量組(n=30)為27;利培酮高劑量組(n=31)為28。在安慰劑組、低劑量組和高劑量組，ABC-I評分的平均變化分別為-3.5、7.4和-12.4，高劑量組的結果達到了統計學顯著性(P<0.001)，但低劑量組沒有達到顯著性(p=0.164)。
長期療效
在第一項8周雙言研究完成后，有63例惠者進入開放性研究延長期，接受為期4或6個月的利培酮治療(取決于惠者在雙盲研究中接受的是利培酮還是安慰劑)。在這一開放性治療期內，患者保持平均模態劑量1.8~2.1mg/天(相當于0.05~0.07mg/kg/天)。
在4~6個月的開放性治療期間(平均約140天)對利培酮保持積極反應的患者(反應定義為ABC-I子量表改善25%，以及CGIC評級“大幅改善”或“非常大幅的改善”)，繼續在8周雙盲戒斷研究中(63例患者中的n=39)隨機分配接受利培酮或安慰劑。由獨立的數據安全監查委員會對完成戒斷研究思者(n=32)的數據進行了預先計劃的期中分析，結果證明:與安慰劑組相比，利培組的復發率顯著降低，基于期中分析結果，由于已經證明了對復發預防具有統計學顯著性作用，所以研究終止。復發定義為:ABC1子量表的最新評估惡化達到25%(與隨機戒斷階段的基線相比)。

5、行為障礙
兒科
利培酮短期治療擾亂行為的療效在兩項雙富安慰劑對照研究中得以證實，這兩項研究入組了228例5~12歲的具有以下病癥的惠者:經DMS-IV診斷有擾亂性行為障礙(DBD)和邊像性智力功能，或輕度或中座精神發育遲緩/學習障礙。在這兩項研究中。在預先規定的主要終點(即第6周時，Nisonger兒童行為評定量表(N-CBRF)的行為問題子量表評分較基線的變化)方面，利培酮0.02~0.06mg/kg/天顯著優于安慰劑。
【藥理毒逯】
藥理作用
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2受體、D2受體、嘔1及嘔2受體和H1受體親和力高，對其它受體亦有括抗作用，但較弱。對SHT1C、5HT1D和5HT1A有低到中度的系和力，對D1及氟哌啶融敏感的早受體親和力弱，對M受體或品1及品2受體無親和力。
利培酮與其它治療精神分裂癥的藥物一樣。治療精神分裂癥的機制尚不清楚，據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。
毒遵研究
遺傳毒性
利培酮Ames試驗，小鼠淋巴瘤試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅伴性隱性致死試驗、體外人淋巴細胞或中國倉鼠細胸染色體騰變試驗均為陰性。
生殖毒性
在三項W/istar大鼠生殖毒性試驗(兩項生育力與早期胚胎發育毒性試驗和一項多代生殖毒性試驗)中，經口給予利培酮0.16~5mg/kg[以mg/m2計，為最大推薦人用劑量(MRHD)16mgv天(參見【用法用量】)的0.1~3倍1。影響交配行為，但不影響生商力。該影響僅發生于雄性大鼠，因為在僅對雄性大鼠給藥的生育力與早期胚胎發育試驗中來觀察到對交配行為的影響。Beagle犬的亞慢性得性試驗中。經口給予利培酮劑量為0.31~5mg/kg(以mg/m2計，為MRHD的0.6~10倍)時。精子活力及濃度下降，相同劑量下血清軍酮水平劑量相關性降低;停藥后，血清睪酮水平及精子參數可部分恢復，但仍處于低水平。大鼠
或犬均未確定無影響劑量。在SD及Wistar大鼠和新西蘭免的胚胎-胎仔發育毒性試驗中利培酮經口給藥劑量分別為0.63~10mg/kg、0.31~5mg/kg(以mg/m2計，分別為MRHD的0.4~6倍、0.4~6倍)，未觀察到致作用。
在三項大鼠生殖毒性試驗(兩項圍產期毒性試驗和一項多代生殖毒性試驗)中，利培酮經口給藥劑量為0.16~5mg/kg(以mg/m2計，分別為MRHD的0.1~3倍)時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明確這些死亡是由于對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母體的影響所致。未確定大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。在一項圍產期毒性試驗中，2.5mg/kg(以mg/m2計，為MRHD的1.5倍)時大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養試驗中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、給藥母鼠的幼仔出生體重降低，此外，無論幼仔是否交叉撫養，給藥母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增量和生存率降低(哺乳第1~4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m2計，為MRHD的3倍)劑量時觀察到。
利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。
致癌性
小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5、10mg/kg(以mg/kg計，分別為MRHD的2、9、38倍:以mg/m2計，小鼠劑量分別為MRHD的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為MRHD的0.4.1.5、6倍)，給藥周期分別為18個月和25個月。性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，雌性小鼠垂體腺瘤、雄性大鼠胰腺內分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄大鼠乳腺癌出現有統計學意義的顯著增加。
抗精神病藥物可使嚙齒類動物催乳素水平長期升高。在利培麗致癌性試驗中未測定催乳素水平，但在亞慢性毒性試驗中，經口給予與致癌性試驗中相同劑量的利培酮可使小鼠和大鼠的催乳素水平呈劑量依賴性升高，最高分別升高5至6倍。其它抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類動物中發現垂體、內分泌胰腺、乳腺腫瘤發生率增加，并認為是由催乳素介導，在嚙齒類動物上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。
其他毒性
幼齡大的40周毒性試驗中，經口給予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為0.31mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動物均觀察到性成熟延遲。在停藥12周的恢復期后，對雌性動物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。
幼齡大鼠毒性試驗中，于12~50日齡經口給予利培酮，僅在性動物中觀察到可逆性的學習和記憶損害，無影響劑量為0.63mg/kg/天。在最高劑量1.25mg/kg/天時，未見對神經行為或生殖發育的影響。

【藥代動力學】
利培酮經口服后可被完全吸收，并在1~2小時內達到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響，因此可以單獨服用或與食物同服。在體內，利培酮經CYP2D6代謝成9-羥基-利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用，利培酮與9-羥基-利培酮共同構成本品抗精神病有效成份，利培酮在體內的另外一個代謝途徑為N-脫經作用。利培酮的消除半衰期為3小時左右，9-羥基-利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩態，經過4~5天達到9-羥基-利培酮的穩態，在治療劑量范圍內，利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。本品在體內可迅速分布，分布體積為1~2L/kg，在血漿中，利培酮與白蛋白及嘔1酸糖蛋白相結合，利培酮的血漿蛋白結合率為88%，9-羥基-利培酮的血漿蛋白結合率為77%。用藥1周后，70%的藥物經尿液排泄，14%的藥物經類便排泄，經尿排泄的部分中，35~45%為利培酮和9-羥基-利培酮，其余為非活性代謝物，一項單劑量研究顯示，老年患者和腎功能不全患者的本品活性成份的血漿濃度較高，活性成份的清除率在老年患者體內降低30%，在腎功能不全患者體內降低60%。利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常，但是血漿中利培酮未結合部分平均增加約35%。利培酮、9-羥基-利培酮及其它抗精神病活性代謝物在兒童體內的藥代動力學與成人相似。
【貯藏】15~30℃保存，勿冷凍。
【包裝】帶白色高密度聚乙烯蓋的棕色藥用聚酷瓶，30ml/瓶【有效期】36個月
【執行標準】【批準文號韌鷲葡劇謎】【生產企業】
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